Associação Brasileira de Patologia do Trato Genital Inferior e Colposcopia

Embriologia do Trato Genital Inferior

Dra Cíntia Irene Parellada

O conhecimento da embriologia é essencial para o reconhecimento e tratamento das patologias do trato genital inferior. As anomalias da anatomia e a histologia só podem ser totalmente compreendidas ao se estudar sua formação.

1. Embriologia do aparelho genital feminino

O processo de diferenciação sexual inicia-se no momento da fecundação, quando ocorre a união dos gametas, ovócito e espermatozóide, resultando em condições normais no zigoto XX ou XY. O sexo cromossômico é determinado sempre pelo gameta masculino, e em geral é o mesmo sexo fenotípico que se desenvolve durante o período fetal.

O zigoto é uma estrutura unicelular que irá progressivamente através da divisão, migração, crescimento e diferenciação celular se transformar em um ser humano. Após uma série de divisões celulares mitóticas forma-se a mórula (estádio de 12 a 16 células) e em seguida o blastocisto (estádio de 50 a 60 células). A próxima fase de desenvolvimento é a formação de uma grande cavidade no interior do blastocisto, separando as células em duas camadas: uma mais externa que é o trofoblasto que formará as partes da placenta e um grupo de células mais central, conhecido como embrioblasto, que dará origem ao embrião (Figura 1). A nidação ocorre nesta fase (do 5º ao 6º dia), o trofoblasto fixa-se ao endométrio e é responsável pela nutrição.

Na segunda semana de desenvolvimento originam-se o epiblasto e o hipoblasto. O epiblasto dá origem aos três folhetos germinativos e o hipoblasto é provavelmente deslocado para regiões extra-embrionárias

Por volta do 6º dia, pode-se observar em corte transversal o ectoderma em contato com a cavidade amniótica e o endoderma revestindo a vesícula vitelina (Figura 3). Várias células destacam-se do epiblasto para formar uma camada entre o epiblasto e o hipoblasto, conhecida como mesoderma intra-embrionário. A terceira semana é caracterizada pela formação dos três folhetos germinativos, dos quais se desenvolvem todos os tecidos e órgãos do embrião.

O ectoderma, em contato com a cavidade amniótica originará a pele, órgão dos sentidos e o sistema nervoso. O endoderma, lâmina mais interna voltada para o centro do blastocisto do qual derivam os epitélios dos sistemas digestivo, respiratório e do seio urogenital. Posteriormente aparece o terceiro folheto embrionário que é o mesoderma que dará origem as células sangüíneas, tecidos conjuntivo, ósseo e muscular e grande parte do aparelho urogenital. À medida que o feto se desenvolve, o saco vitelino se atrofia, e a cavidade amniótica se desenvolve até preencher completamente o blastocisto original.

2. Diferenciação urogenital

Os sistemas urinário e genital estão intimamente relacionados, tendo desenvolvimento em comum a partir do mesoderma intermediário. Já na terceira semana o embrião começa a desenvolver estruturas com a função de eliminar seus produtos de excreção. Os embriões humanos desenvolvem três diferentes grupos de órgãos excretores: o pronefro, mesonefro e metanefro.

Pronefro- sistema funcional de túbulos que se localizam na região cervical do embrião, possui canal chamado pronéfrico ou de Wolff que se estende até a cloaca. O pronefro regride por volta da quinta semana, permanecendo como resquícios na mulher as hidátides de Morgagni, contudo o ducto de Wolff persiste e forma o mesonefro. O mesonefro também degenera rapidamente desaparecendo quase por completo na sétima semana. Nos embriões masculinos o ducto de Wolff persiste como canal deferente, vasos eferentes e rede testicular. Os túbulos caudais remanescentes na mulher são denominados de epoóforo (órgão de Rosenmüller) e paroóforo.

Um terceiro sistema de túbulos surge na porção caudal denominando-se metanefro que se diferencia na córtex e medula do rim.

3. Diferenciação gonadal

As gônadas iniciam sua formação por volta da quarta semana de vida embrionária quando se configura a crista genital local (Figura 5). Até a sétima semana a gônada permanece indiferenciada possuindo uma região mais externa composta de zona cortical e epitélio germinativo, oriundos das células do celoma, e uma porção mais interna chamada de zona medular, proveniente do mesoderma.

Por volta da sexta semana, as células germinativas primordiais até então presentes na parede do saco vitelino (intestino primitivo) migram através de movimentos amebóides do mesentério para a crista gonadal. Com a chegada das células germinativas à crista genital, o epitélio celômico passa a proliferar intensamente a partir da zona cortical e penetra na zona medular, onde entra em contato com proliferações celulares, formando os cordões sexuais primitivos, que alojam às células germinativas primitivas.

A partir desta fase inicia-se a diferenciação da gônada em testículo ou ovário, na dependência de mecanismos complexos, tais como influências dos cromossomos sexuais, autossomas e indução ou inibição local. Por exemplo, a presença do Fator Determinante Testicular (TDF), gene localizado em uma região chamada de SRY do cromossomo Y, determina a diferenciação para testículo. Assim, quando este fator não está presente a gônada diferencia-se em ovário.

Em torno da sexta a oitava semana existe rápida multiplicação das células germinativas. Existem cerca de 600.000 oogônias e oócitos primários na nona semana de gestação, rapidamente atingindo cifras de 5.000.000 por volta do quinta mês. Até o momento do nascimento ocorre degeneração celular dos mesmos de tal maneira que nesta época o número é de aproximadamente 2.000.000. Na 16ª semana de gestação ocorre a formação dos folículos primordiais (oócito envolvido por uma camada de células granulosas). Enquanto nos testículos os cordões sexuais ficam bem definidos, no ovário eles se degeneram, permanecendo pequenas partes rudimentares que se localizam na medula ovariana, o rete ovarii.

4. Diferenciação dos órgãos genitais internos

No embrião masculino, já com os testículos formados, as células de Sertoli iniciam, aproximadamente na oitava semana, a secreção de fatores inibidores dos ductos de Müller (MIF), de influência unilateral (ipsilateral), que são responsáveis pela regressão dos ductos müllerianos. A testosterona secretada pelos testículos fetais (células de Leydig) leva à diferenciação masculina da genitália interna e externa. A diferenciação da genitália externa masculina está completa por volta da 14ª semana.

Em condições normais no sexo feminino, a ausência de TDF provoca a regressão dos ductos de Wolff e permite o desenvolvimento dos ductos de Müller. A partir da sexta semana os ductos de Müller se formam como brotos de epitélio celômico na extremidade cranial da crista genital. Estes localizam-se lateralmente aos ductos de Wolff e começam a crescer caudalmente. As porções mais caudais dos ductos de Müller se desenvolvem. Estas se fusionam na região central ao redor do terceiro mês para formar o colo, o corpo do útero e os dois terços superiores da vagina. As porções craniais que se mantém separadas vão originar as tubas uterinas. O terço inferior da vagina se origina do seio urogenital. Na união com o terço médio restará uma membrana, que dará origem ao hímen após regressão de sua porção central. Quando a regressão não ocorre, o hímen fica imperfurado. A diferenciação da genitália feminina só se completa em torno da 20ª semana, após o término da canalização da vagina. Se esta não ocorre, existe agenesia do órgão. Também se os ductos de Müller não chegam ao seio urogenital, não existe estímulo para a formação de corno vaginal e a conseqüência é a agenesia do órgão.

5. Anomalias Müllerianas

As anomalias dos ductos de Müller são raras na população em geral, ocorrendo na freqüência de 1 para 2000 a 1 para 600. Na população avaliada por infertilidade ou aborto espontâneo de repetição, a prevalência é muito maior ocorrendo de 9% a 25%. As anormalidades podem ocorrer em qualquer período da gestação, principalmente até o segundo trimestre, podendo resultar da falha de desenvolvimento, fusão ou recanalização.

A falta de fusão leva a formação de estruturas duplicadas. No caso mais extremo, forma-se o útero didelfo (útero duplo – Figuras 6b e c). As duas cavidades vaginais e cérvices são freqüentemente acompanhadas por septo vaginal. O septo pode ocluir uma cavidade uterina em mais de 75% dos casos, resultando em hematocolpo. Quando a falta de fusão ocorre em menor grau, pode resultar em apenas pequena depressão na superfície superior da cavidade uterina, é o útero arqueado. A anomalia de duplicação mais comum é o útero bicorno, no qual um septo fibroso separa completa ou parcialmente as cavidades uterinas (Figura 6d).

A falha de desenvolvimento de um ducto mülleriano resulta em útero unicorno (Figura 6a). Um corno rudimentar está geralmente presente, podendo conter epitélio endometrial. Quando não existe conexão entre o corno rudimentar e a cavidade uterina principal, pode ocorrer obstrução, endometriose e ruptura.

Quando a fusão ocorre mas existe falha na reabsorção da linha média resulta em útero septado (Figura 6e). Com exceção das anormalidades relacionadas ao dietilestilbestrol (DES), esta é a mais comum anomalia Mülleriana. A septação pode ser parcial, separando apenas as cavidades uterinas, ou completa, estendendo-se ao cérvice e algumas vezes a vagina.

A falha completa de desenvolvimento de ambos os ductos Müllerianos resulta em agenesia do trato-genital.

A mais comum anomalia Mülleriana é decorrente da exposição do feto ao DES. Este estrógeno sintético foi administrado a mais de 2 milhões de mulheres entre 1948 a 1970, em muitos casos para evitar abortamentos. O seu uso foi descontinuado quando foi observado aumento na incidência de adenocarcinoma de células claras na vagina em filhas de mulheres expostas ao DES. Kaufman e cols (1984) descreveram 69% de anormalidades nestas mulheres, entre as anomalias mais comuns estavam a adenose vaginal, anormalidades cervicais hipoplasia uterina e cervical. A histerossalpingografia revelou formato anormal do útero em 61.5%, margens irregulares do endométrio em 52%, devido a espessamento focal do miométrio.

As anomalias müllerianas são acompanhadas por anormalidades em outros sistemas em alto percentual dos casos. GILSANZ e CLEVELAND (1982) estudaram 47 pacientes com duplicação uterina e destas 37 tinham malformações genitourinárias. BUTTRAM e GIBBONS (1979) descreveram anormalidades renais associadas como agenesia renal, rim pélvico, ectopia renal e duplicação do sistema coletor. Defeitos esqueléticos das extremidades superiores e inferiores podem estar presentes em 10% dos casos, especialmente na presença de agenesia vaginal. Existe 6% de incidência de anormalidades cardíacas, oftalmológicas e otológicas.

A síndrome de MAYER-ROKITANSKY-KÜSTER-HAUSER consiste na ausência congênita do útero, cérvice e vagina. Esta síndrome foi recentemente subdividida em tipo A e B por Strubbe e cols (1993) baseado na revisão de achados radiológicos e laparoscópicos de 91 casos. No tipo A, o exame laparoscópico revela desenvolvimento do bulbo muscular simétrico e trompas uterinas. No tipo B existe desenvolvimento assimétrico do bulbo muscular e anormal das tubas uterinas. Apenas mulheres do tipo B tem outras anormalidades, seja à nível de rim ou de ovário.

6. Classificação das anomalias Müllerianas

Buttram e Gibbons em 1979 dividiram as anomalias Müllerianas em sete classes, baseados no grau de falha do desenvolvimento. As anomalias são separadas em grupos que tem apresentações clínicas similares, tratamento e seguimento esperado. E em 1988 foi adotada pela “American Fertility Society”.

1) Classe I: agenesia Mülleriana segmentar ou hipoplasia

a) vagina;

b) cervical;

c) fúndica;

d) tuba;

e) combinada.

2) Classe ii: útero unicorno

a) corno rudimentar contendo endométrio, podendo ou não se comunicar
com cavidade uterina principal;

b) corno rudimentar sem endométrio;

c) sem corno rudimentar.

3) Classe iii: útero didelfo.

4) Classe iv: útero bicorno.

a) divisão completa até óstio interno;

b) divisão parcial.

5) Classe v: septado:

a) completo;

b) parcial.

6) Classe vi: arqueado.

7)Classe vii: relacionado a drogas: des.

O canal de Wolff forma na sua extremidade inferior um broto do qual diferencia-se o ureter, os cálices e a pelve do rim (Figura 4). A porção restante deste canal degenera a partir da 8ª semana permanecendo como vestígio o canal de Gartner. A medida que a gônada e os sistemas canaliculares se desenvolvem, estes projetam-se no celoma até se fixarem à parede posterior pelo mesentério urogenital, formando o ligamento largo. A gônada desenvolve seu próprio mesentério que é o mesovário. A parte do mesentério urogenital que se localiza para fora ou acima do mesentério genital contém os canais de Müller e de Wolff e é reconhecida como mesossalpinge.

Abaixo da gônada há o ligamento genital que se divide em duas partes: a parte superior constitui o ligamento ovariano que fixa o ovário ao corno uterino e a parte inferior o ligamento redondo que corre do corno uterino até a parede abdominal. À medida que o desenvolvimento fetal continua as porções não fundidas dos canais de Müller e as gônadas adjacentes descem em direção à pelve. Isto explica a situação das trompas em ângulo reto e a mudança da direção, dos mesentérios urogenitais para se transformar em ligamento largo. Os ovários descem, do sétimo ao nono mês.

7. Desenvolvimento do seio urogenital

Cloaca é a extremidade inferior do saco vitelino (endoderma) e se divide precocemente no intestino primitivo posterior e no seio urogenital por uma proliferação do mesoderma que forma o septo urorretal e finalmente o corpo perineal. As extremidades inferiores dos canais de Müller fundidas estão em íntima associação com a parte posterior do seio urogenital e formam um crescimento sólido de tecido que invagina o seio urogenital produzindo uma proeminência chamada tubérculo de Müller. Nesse local existe uma proliferação do seio urogenital para formar os bulbos sinovaginais. Assim, os ¾ [3/4] superiores da vagina são formados por proliferações Müllerianas e o ¼ [1/4] inferior se desenvolve pela canalização dos bulbos sinovaginais (21ª semana). Às vezes este processo de tunelização é muito lento e pode não estar terminada no momento do nascimento. Se não ocorre, ocasiona atresia vaginal

8. Desenvolvimento dos órgãos genitais externos

A genitália externa também passa por estágio indiferenciado até aparecerem os caracteres sexuais distintos. Na quarta semana o mesoderma forma uma proeminência, o tubérculo genital, na extremidade cranial da membrana cloacal. As eminêncas lábioescrotais e pregas genitais logo se desenvolvem de cada lado da membrana cloacal.

No homem, as pregas genitais se fundem para formar a uretra no pênis primitivo e as eminências labioescrotais também se fundem na linha média para formar as bolsas escrotais. Na mulher, as pregas urogenitais permanecem separadas, formando os pequenos lábios, enquanto as eminências labioescrotais separadas originam os grandes lábios, que no conjunto formam o vestíbulo vulvar.

O epitélio do canal endocervical diferencia-se completamente da 32ª a 36ª semana.

O orifício cervical externo delimita duas porções: a ecto e a endocérvice, recobertas respectivamente por epitélio escamoso e glandular. No colo ideal ou padrão a transição dos epitélios é abrupta e localizada no orifício cervical externo, denominando-se junção escamocolunar (JEC). A JEC original é formada na vida fetal e separa o epitélio escamoso glicogenado da vagina e ectocérvice do epitélio colunar secretor de muco da endocérvice. A localização da JEC na vida fetal é variável, aproximadamente 30% é endocervical, 66% sobre a ectocérvice e 4% nos fundos de saco vaginais.

Como normalmente a primeira avaliação do colo é realizada nos anos pós-puberais, o epitélio endocervical mais distal sofre processo de reepitelização metaplásica e a JEC aproxima-se do orifício externo.

9-) Formação da junção escamocolunar

Estímulos hormonais durante a menacme produzem freqüentemente eversão da porção inferior do canal cervical, expondo o epitélio colunar à ectocérvice e caracterizando a ectopia. O contato do epitélio colunar alcalino, composto por células especializadas secretoras de muco, ao pH vaginal ácido produz desnaturação química das estruturas vilosas. No curso do processo reparativo, há progressão do epitélio escamoso e regressão dos elementos glandulares, gerando a zona de transformação. O fenômeno pelo qual o epitélio colunar é gradualmente substituído pelo epitélio escamoso denomina-se metaplasia escamosa. Lingüetas de epitélio escamoso partem da junção escamocolunar em direção ao orifício cervical externo. Pouco a pouco estas lingüetas se fundem, deixando fenestras por onde se observa o epitélio glandular, são as ilhotas de epitélio glandular. Num estágio final persiste somente o local de abertura das glândulas, os orifícios glandulares. Quando o epitélio escamoso bloqueia-os, a secreção mucosa acumulada dá origem ao cisto de retenção ou de Naboth. Todos estes resquícios decorrentes da reepitelização formam a zona de transformação, tendo como limites a JEC original (período fetal) e a nova JEC.

10. Referências bibliográficas

1)BAGNOLI, V.R.; Fonseca, A.M. Reprodução nas anomalias da diferenciação sexual. In: PINOTTI, J.A.; Fonseca, A.M; BAGNOLI, V.R . Reprodução Humana. São Paulo, Fundação BYK, 1996.

2)BUTTRAM, J., GIBBONS, W.E. Müllerian anomalies: a proposed classification (and analysis of 144 cases). Fertil. Steril., v. 32, p.40-48, 1979.

3) COSTA, J.S. Anomalias dos Ductos de Müller. In: BAGNOLI, V.R.; FONSECA, A.M.; HALBE. H.W.; PINOTTI, J.A. Malformações genitais congênitas. São Paulo: ROCA, 1993.

4) Fonseca, A.M.; Ribeiro, R.M. Diferenciação sexual. In: BAGNOLI, V.R.; FONSECA, A.M.; HALBE. H.W.; PINOTTI, J.A. Malformações genitais congênitas. São Paulo: ROCA, 1993.

5)GILSANZ, V.; CLEVELAND, R.H. Duplication of the mullerian ducts and genitourinary malformations. Part I: the value of excretory urography.
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6)KAUFMAN, R.H.; NOLLER, K.; ADAM, E. Upper genital tract abnormalities and pregnancy outcome in diethylstilbestrol-exposed progeny. Am J Obstet Gynecol, v.148, 973-984, 1984.

7)MOORE, K.L. Embriologia Clínica. Rio de Janeiro, Editora Guanabara, 1982.

8)STRUBBE, E.H.; WILLEMSEN, W.N.; LEMMENS, J.A.; THJIN, C.J.; ROLLAND, R. Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser syndrome: distinction between two forms based on excretory urographic, sonographic, and laparoscopic findings.AJR Am J Roentgenol., v. 160, 331-4, 1993.