Associação Brasileira de Patologia do Trato Genital Inferior e Colposcopia

Patologia do trato genital inferior na gestação HPV – Qual o risco de transmissão para o feto? Qual a conduta com a gestante?

Julisa Chamorro Lascalas Ribalta

Neila Maria de Góis Speck

José Focchi

Edmund Chada Baracat

Setor de Patologia do Trato Genital Inferior e Colposcopia da Universidade Federal de São Paulo – Escola Paulista de Medicina

A associação de gravidez e doenças do trato genital inferior reveste-se de características especiais, em consequência às modificações dos equilíbrios hormonal e imunológico vigentes nesse período. A partir desse fato observa-se alterações no aspecto e na composição dos conteúdos vaginais, além de aumento do pH.

Ao exame ginecológico e à colposcopia desvela-se muco abundante e denso pelo efeito progestagênico, além de congestão e cianose das mucosas e edema de paredes vaginais, o que muitas vezes dificulta a visualização do colo uterino. Ainda sangramento fácil por vascularização superficial evidente e intensa iodo-captação, pois o citoplasma celular encontra-se rico em glicogênio. Ocorrem fenômenos dinâmicos, como o “gaping” (abertura do orifício externo uterino), eversão (exposição do tecido glandular endocervical) e “coming back” (retorno do tecido glandular para o canal).

As alterações colposcópicas mais evidentes são:

-ectopias, que são exuberantes, congestas e sangrantes, onde as papilas do epitélio glandular são hipertróficas, edemaciadas;

-zonas de transformação normais nas quais os orifícios glandulares se tornam pseudo-espessados e os cistos de retenção são volumosos;

-pólipos, que em geral são congestos e sangrantes;

-zonas de transformação anormais, que são acentuadas e, à histologia, é costumeiro o achado de benignidade, não traduzindo a intensidade da lesão colposcópica. Regridem após o parto;

-deciduose: é fenômeno estromal na região peri-juncional, ocorrendo em 30% das grávidas, em torno da 12 ª semana, e não se modificam no decorrer da gestação.

A colposcopia na gravidez tem o seu valor para biópsias de áreas suspeitas com a finalidade de excluir carcinoma invasor.

Frente a estes achados colposcópicos, indica-se a avaliação pós-gravídica em condições de estabilidade hormonal, ou seja, a partir do restabelecimento dos ciclos menstruais.

Já o binômio HPV e gestação constitui situação de conflitos e angústias por parte da paciente e do próprio obstetra que a acompanha. Várias são as dúvidas a respeito da transmissibilidade, das complicações para o feto e quanto a conduta.

A presença de verrugas cutâneas vem acompanhando a história do homem desde a Antigüidade, sem distinção de sexo, idade, raça ou segmento do corpo comprometido. A observação dos casos, no passado, fazia pressupor que a promiscuidade fosse o principal agente desencadeador da moléstia tida como manifestação da ira divina.

O desenvolvimento da Virologia nos últimos 50 anos propiciou-nos conhecer que os agentes etiológicos de tais verrugas são os Papilomavírus Humanos (HPV).O contato direto com as lesões verrucosas seria a forma de transmissão, da mesma forma que os indivíduos portadores de verrugas anogenitais ter-se-iam contaminado por contato sexual, como sugerido por Barret et al. (1954), ao avaliar parceiras de soldados da guerra do Vietnã. Várias doenças ao longo dos anos têm sido relacionadas com a presença da infecção por HPV, destacando-se a neoplasia cervical uterina nas suas formas precursoras e invasora.

Em 1956 Hajek, pela primeira vez, sugere a participação da infecção por HPV na gênese do papiloma laríngeo de criança nascida de mãe portadora de verrugas genitais. Posteriormente, Kaufman e Balogh, em 1969, fazem semelhante associação. Múltiplas avaliações mostraram historicamente que mais da metade das mães de crianças que desenvolveram papiloma de laringe eram portadoras de verrugas genitais durante a gestação (Bjork e Weber, 1956; Cook et al., 1973; Quick et al., 1980). Estabelecia-se assim a suspeita de haver a transmissão da infecção viral durante a gestação ou durante o trabalho de parto .

Em 1986, Shah et al. descreveram um caso de criança que desenvolveu papiloma de laringe dentro do primeiro ano de vida após parto cesárea com bolsa íntegra. Da mesma forma, Romam e Fife, em 1986, referem a presença de HPV-DNA em fragmentos de prepúcio em 4% de 70 recém-nascidos. Posteriormente, Rogo et al., em 1989, relataram caso de condiloma acuminado em segmento cefálico de recém-nascido logo após o nascimento, acompanhado de líquido amniótico meconial e hidrocefalia.

Caracterizava-se assim que a transmissão do vírus dar-se-ia a partir do trato genital inferior da mãe para o feto, ou pela passagem em canal de parto infectado ou por via ascendente, atingindo o feto ainda na fase intra-útero ou então por via transplacentária.

Por cálculos estatísticos, Shah et al. (1986) sugeriram que o risco a que está exposta a criança de mãe portadora da virose HPV, durante a gestação, seria de 2 a 5% de todos os nascimentos. Por outro lado, a probabilidade de apresentar papiloma de laringe variaria de 1:80 a 1:1500 casos.

Há muito já se havia percebido que as gestantes apresentavam maior freqüência de infecção por HPV. Rando et al., em 1989, analisando a detecção de HPV-DNA em esfregaços citológicos cervicais de gestantes, encontraram diferentes valores ao longo da gestação, a saber: 20,9% no primeiro trimestre, 46% no terceiro e 17,5% no pós- parto.

Com o intuito de esclarecer qual o mecanismo da transmissão do Papilomavírus em gestantes, Sedlaceck et al., em 1989, avaliaram, por métodos de biologia molecular, células esfoliadas da cérvix de gestantes, aspirado de secreção nasofaríngea de seus recém-nascidos e algumas amostras de líquido amniótico. A detecção de DNA viral em 36,5% (15/41) das secreções de nasofaringe de crianças nascidas de mães portadoras de DNA viral em citológicos cervicais foram indicativos de mecanismo de transmissão viral durante o trabalho de parto, e a presença de HPV-DNA em 2 de treze amostras de liquido amniótico sugeriam transmissão intra-útero.

A identificação de HPV 6 e 11 no papiloma de laringe em crianças, anteriormente referido por Gissman et al. (1982) como sendo semelhantes aos tipos de HPV presentes nos condilomas anogenitais das mães, não foi confirmado por Sedlaceck et al. (1989) que encontraram predominância de HPV 16 e 18. Entretanto Koutsky et al. (1988), por sua vez, referem a presença de HPV-DNA 6 e 11 em conjuntiva e nariz de crianças de mães portadoras de condiloma acuminado no momento do parto.

Posteriormente, em 1992, Tseng et al. referiram o encontro de HPV- DNA tipo 16 em esfregaço cervicovaginal, em células mononucleares de sangue periférico de 15 gestantes e no sangue do cordão umbilical de 7 recém-nascidos dessas mesmas mães, sugerindo haver a transmissão transplacentária da infecção.

No Brasil, em 1994, Armbruster-Moraes et al., analisando líquido amniótico de 37 gestantes com lesões cervicais HPV induzidas, detectaram HPV-DNA em 24 amostras, acentuando a possibilidade de transmissão transplacentária.

Patologistas do Rio de Janeiro (Dias et al., 1995) descreveram, baseados em alterações anatomopatológicas, imuno-histoquímicas e por microscopia eletrônica, haver indícios de infecção HPV induzida em necrópsia de 5 crianças mortas por ocasião de parto prematuro ou a termo. Os mesmos autores fazem ainda referência a malformações do concepto potencialmente imputadas à infecção viral, tais como: onfalocele, lábio leporino, alterações cardíacas e ou renais. Entretanto, tal afirmação necessita ainda de confirmação, uma vez que a grande maioria das malformações congênitas continuam tendo etiologia desconhecida.

Ainda, a propósito de alterações induzidas pelo HPV, Drut et al. em 1998, reconhecem o encontro de HPV em biópsia de fígado de neonatos, dos quais 3 eram portadores de hepatite gigantocelular e 4 de atresia de vias biliares. A concordância da amplificação de HPV-DNA ocorreu em todos os casos com os exames de células cervicais das respectivas mães.

A ocorrência de papilomas na conjuntiva ocular de crianças nascidas por via vaginal de mães portadoras de HPV genital também foi descrita (Naghshfar et al., 1986; McDonnell et al., 1987; Egbert e Kerten,1997).

Outra observação interessante foi realizada por Hermonat et al., em 1997, que registraram ser a infecção por HPV três vezes mais prevalente em espécimes de abortamento espontâneo no primeiro trimestre. Posteriormente, em 1998, os mesmos autores, utilizando PCR “in situ”, confirmaram a presença de HPV-DNA em tecidos placentários oriundos de 4 casos de aborto espontâneo, concluíndo que o local predominante de achado de HPV-DNA tipo16 foram as células do sinciciotrofoblasto. Para explicar tais fatos, levantaram a hipótese da viremia, ainda não documentada de forma convincente. Poderiam ainda explicar a contaminação de células placentárias pela infecção do oócito antes ou logo após a implantação, por infecção ascendente ou por infecção carreada por esperma contendo HPV latente.

Recentemente, Chan (2000) menciona a transfecção de HPV-DNA para blastocistos “in vitro” e em animal de laboratório, a partir de bombardeamento contínuo de esperma carreador de HPV-DNA auxiliado por vetores do tipo Mycoplasma.

Outro estudo curioso, realizado por Favre et al., em 1998, mostra a presença de vários tipos de HPV-DNA em líquido amniótico, células placentárias e esfregaço cervicovaginal de mãe e recém-nato portador de epidermodisplasia verruciforme.

No tocante às alterações neoplásicas HPV-induzidas nas gestantes, Armbruster-Moraes et al., em 2000, referem a predominância dos HPV tipos 16 e 18 em 22,4% e 17,6% dos 125 casos estudados, respectivamente. Chamam a atenção para a intensa proliferação viral ao longo da gestação e a possibilidade de rápida progressão de lesão precursora para carcinoma invasivo. Esses fatos podem ser justificados pela reduzida resposta imune humoral como sugeriram Sethi et al. (1998), que observaram soro-reatividade para proteínas HPV-E4 e E6, 2 a 3 vezes menores durante a gestação.

A partir dessas informações esperar-se-ia maior probabilidade de se observar crianças infectadas ao nascer por HPV de alto risco oncogênico desenvolvendo quadros neoplásicos variáveis.

Cason, em 1996, em revisão concernente, comenta que 5 a 40% das mulheres em idade reprodutiva podem apresentar infecção por HPV 16. Esse índice eleva-se a 52% durante a gestação. Cerca de 50 a 73% das crianças nascidas dessas gestantes apresentam HPV 16 e 18 e potencialmente 26 a 38% delas permanecem mostrando a presença do HPV-DNA até a sexta semana de pós-parto. Citações semelhantes foram feitas por Pakarian et al. (1994) e Puranen et al. (1996) dentre outros.

Utilizando densitometria a laser, na avaliação dos produtos de polimerização de reação em cadeia (PCR) para HPV 16-DNA, Kaye et al. (1994) verificaram que 8 dentre 15 gestantes estudadas, que transmitiram a HPV infecção a seus filhos durante o trabalho de parto, apresentavam carga viral maior, com significância estatística, quando comparadas às mães cujos filhos eram HPV-DNA negativos.

Por outro lado, se a carga viral pode ser considerada um dos determinantes da transmissão viral no ciclo gravídico-puerperal, o mesmo não parece ocorrer ou influir na persistência da positividade do HPV-DNA nas crianças após 6 semanas do parto. Esse fato sugere que outros fatores, tais como estado imunológico e constituição genética poderiam ser mais importantes.

A ocorrência de neoplasias HPV relacionadas, em crianças expostas ao risco de transmissão ao nascer, não tem sido relatada com freqüência aumentada. Predominam as citações de neoplasia de pulmão em pequenos pacientes portadores de papilomatose respiratória recorrente causadas pelos HPV 6 e 11.

Outro fato observado pela maioria dos autores diz respeito à idade das mães que mais freqüentemente tiveram filhos contaminados. A predominância de jovens entre 16 e 25 anos parece ser um dos fatores determinantes da transmissão viral.

A multiplicidade de técnicas empregadas na detecção do HPV-DNA, especialmente as variantes em Biologia Molecular, dificultam a interpretação dos diferentes resultados sem entretanto invalidá-los.

O local de coleta das amostras analisadas, tanto das mães quanto dos filhos, variam de autor para autor: esfregaços cervicais; secreções genitais; secreções oral, nasofaringeanas, genitais e peri-anais dos recém-nascidos; sémem e uretra dos pais, líquido amniótico, placenta e sangue de cordão umbilical.

Aumenta ainda a complexidade de interpretação quando se procura comparar o momento de coleta das amostras: se durante a gestação, em qual trimestre; se durante o trabalho de parto, com bolsa amniótica integra ou não, além do tempo decorrido entre a rotura das membranas e o trabalho de parto. E no tocante às datas das coletas das crianças: se ainda na sala de parto, se 3 a 6 dias de pós-parto e ainda 6 semanas ou 3, 6, 12, e 24 meses após o nascimento.

Interfere ainda, para consenso dos dados, a avaliação de gestantes pertencentes a populações com diferentes prevalências da infecção por HPV. Esse fato faz com que os índices de detecção de HPV em recém-nascidos com 1 ou 3 dias de vida variem de 4 a 72% quando as mães são HPV positivas e de 0,6 a 20% em filhos de gestantes sem HPV detectável durante a gestação (Watts et al., 1998). Como se não bastasse, foram avaliadas pacientes em diferentes etapas clínicas da infecção viral: formas clínica, sub-clínica e latente.

Com tantas variáveis interagindo, não é fora de propósito considerar como ainda serem inconclusivos os diferentes resultados, sugerindo que novos estudos sejam realizados.

Na 18ª Conferência Internacional de Papilomavírus Humanos, realizada em Barcelona, em julho de 2000, Castellsagué et al. Apresentaram estudo de coorte prospectivo arrolando 943 gestantes. Utilizando PCR genérico e hibridização para tipagem do HPV, encontraram prevalência de 8,7% (82/943 gestantes) com predominância do HPV 16. Dos 65 recém-nascidos de mães HPV positivas, 13 (20%) eram também HPV positivos. Em contrapartida, HPV-DNA foi positivo em 13 (16,9%) de 77 crianças nascidas de mães HPV-negativas. A persistência de positividade nas crianças de mães HPV positivas manteve-se ate a 6ª semana pós-parto, decaindo a seguir.

No mesmo encontro, Lacey, discorrendo sobre o tema, salientou a importância da transmissão viral para os casos de papilomatose respiratória, da importância da caracterização da população avaliada, da idade materna, do período avaliado na criança, de outras possibilidades de contaminação e propõe que novos ensaios prospectivos sejam realizados.

Da revisão de cerca de 50 estudos publicados nos últimos 15 anos parece-nos lícito concluir que:

1-o risco de transmissão perinatal da HPV infecção é baixo (1,5 a 2,8%);

2-a forma clínica (condilomatosa) da infecção materna constitui-se na de maior risco do filho apresentar, durante a infância, papilomatose respiratória recorrente;

3-a comprovação de HPV-DNA em secreções nasofaríngeas de recém-nascidos pode apenas representar contaminação e não infecção, uma vez que os dados reduzem, negativando-se após 6 a 8 semanas de pós-parto;

4-mães portadoras de HPV de alto risco oncogênico, com alta carga viral e muito jovens, são as que mais freqüentemente têm filhos com avaliações positivas para HPV de alto risco;

5- as vias potenciais de transmissão de HPV de alto risco para as crianças de qualquer idade são, de acordo com Cason (1996):

a- Transmissão Provável

Mãe-filho durante o trabalho de parto

Infecção ascendente via membranas amnióticas rotas

Disseminação horizontal a partir de parentes e cuidadores

Banhos simultâneos com os pais portadores de HPV

Abuso sexual

b- Transmissão Possível

Fômites e ou roupas contaminadas

c- Transmissão Improvável

Aleitamento

HPV genoma em gametas

Sangue

6-o registro de neoplasia HPV induzida é rara na infância e adolescência (relato anedotário);

7-a ocorrência de malformações não está adequadamente confirmada;

8- há a necessidade de avaliações prospectivas e bem desenhadas.

CONDUTA: O QUE FAZER COM A GESTANTE?

A prevalência do HPV-DNA em gestantes varia de acordo com as regiões geográficas, com o quadro clínico e com os diferentes métodos de diagnóstico. Parece variar de 5 a 74 % dos casos para HPV infecção e 16,5% para neoplasias intra-epiteliais HPV induzidas (Osborne e Adelson, 1990; Smith et al., 1991; Watts et al., 1998; Tseng et al., 1998; Tenti et al., 1999).

No binômio materno-fetal portador da infecção por HPV deve-se considerar que, na mãe, a presença do HPV varia com a idade gestacional, além da possibilidade de coexistência de mais de um tipo de HPV.

Como se assinalou anteriormente, é questionável se a infecção intra-útero e o comprometimento do feto não ocorre na maioria das vezes como ocorre em outras viroses, como rubéola, herpes vírus e citomegalovírus .

Por outro lado, se a mãe é portadora de HPV de alto risco e com alta carga viral, em especial no final do terceiro trimestre, há maior chance de contaminar o nascituro no momento parto. Da mesma forma, esse fato pode ocorrer se a mãe for portadora de condilomatose anogenital no final da gestação.

Assim sendo, é possível adotar-se condutas diferentes para cada uma das eventualidades, tanto do ponto de vista diagnóstico quanto terapêutico .

Durante o pré-natal, a realização do exame citopatológico, da colposcopia e exame histopatológico serão os procedimentos de escolha, não só para a identificação de eventual infecção por HPV, mas especialmente para a exclusão de malignidade em sua versão precursora e ou invasiva.

Na constatação de lesão HPV sub-clínica poder-se-á sugerir, na medida do possível, a tipagem do HPV e a determinação de sua carga viral, dados importantes porém não imprescindíveis, no final do terceiro trimestre visando a avaliação posterior do concepto.

Na presença de lesões sub-clínicas e clínicas, de qualquer intensidade, ao longo da gestação, as opções terapêuticas recaem sobre métodos destrutivos químicos e ou ísicos. Está proscrito o uso de podofilina, podofilotoxina e fluorouracil pelo alto risco de toxicidade. Dá-se preferência à aplicação tópica de ácido tricloroacético a 50 ou 70%, em aplicações semanais, cuidando-se para que a agressão química não ultrapasse os limites da necessidade.

Dentre os métodos físicos, de acordo com a disponibilidade e o adestramento profissional, pode-se indicar a eletrocoagulação, a criocoagulação, a cirurgia com alça de alta freqüência, a vaporização e ou a exérese a laser. Esses procedimentos aplicam-se melhor às lesões mais volumosas que possam vir a se constituir em obstáculos no canal de parto.

Nos casos em que se verifique a presença de neoplasias intra-epiteliais sugere-se controle citopatológico, colposcópico e a biópsia, quando necessária, a cada dois meses, com o intuito de exclusão de progressão e invasão. Na eventualidade de se notar presença de lesão micro ou macro invasora, a conduta será selecionada, na dependência da idade gestacional, da conscientização e desejo dos pais: se expectante, conização diagnóstica ou exérese cirúrgica ampla, não sem os devidos esclarecimentos prévios.

Quanto à via de parto, há consenso na literatura mundial de, considerando-se os baixos índices de contaminação do recém-nascido, liberar-se a via transvaginal. O parto cirúrgico, por via alta, seria a opção escolhida nos casos de impedimento do canal de parto por lesões condilomatosas extensas e por indicativos puramenteobstétricos.

Já no puerpério a conduta, mesmo que com lesões extensas, deve ser expectante nos primeiros três meses, atentando-se apenas para limpeza local, dieta equilibrada e eventual combate às infecções secundárias superpostas. Aguarda-se a recuperação espontânea da imunocompetência, que poderá promover a redução das lesões.

Quanto ao recém-nascido, o acompanhamento seguirá os trâmites comuns da puericultura, sem que nenhum procedimento além da observação clínica seja adotado, desde que não se comprove haver qualquer alteração funcional, física ou clínica.

Pelo exposto conclui-se, a partir dos estudos disponíveis, que é baixo o risco de transmissão vertical da infecção por HPV, que a indicação da via de parto deve seguir as normas obstétricas, que a observação clínica da mãe e do recém-nato é a melhor conduta e, ainda, que novas pesquisas aleatorizadas e prospectivas sejam desenvolvidas para a melhor compreensão da afecção e propicia, no futuro, programas de imunização especifica.

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