MENSAGEM PRINCIPAL: este ensaio clínico randomizado representa um marco histórico na prevenção do câncer anal, estabelecendo pela primeira vez com evidências robustas que o rastreamento e tratamento de lesões precursoras podem efetivamente prevenir o desenvolvimento de câncer anal em populações de alto risco.
Contexto e Justificativa
O câncer anal, assim como o câncer cervical, é precedido por lesões intraepiteliais escamosas de alto grau (HSIL) e causado pelos tipos oncogênicos do HPV, particularmente HPV-16 e HPV-18. O câncer anal é o quarto câncer mais comum em pessoas vivendo com HIV (PVHIV).
Embora o câncer anal seja incomum na população geral, as taxas vêm aumentando tanto em homens quanto em mulheres desde a década de 1970. A incidência em homens gays HIV-positivos é de 89 por 100.000 pessoas-ano, e nas mulheres com HIV varia de 18,6 a 35,6, comparado a 1,6 na população geral.
Por que o estudo era necessário?
Existiam quatro razões pelas quais não era garantido que o tratamento funcionaria no ânus: em muitas pessoas em risco, as lesões são grandes e multifocais – são as lesões com maior risco de progressão; os clínicos podem não identificar lesões – a anuscopia de alta resolução (HRA) é difícil; os clínicos podem tratar inadequadamente as lesões – se não conseguem ver as lesões, não podem tratá-las completamente; e as lesões podem recorrer rapidamente após o tratamento.
As recomendações atuais para rastreamento e tratamento de HSIL anal baseavam-se em opinião de especialistas e careciam de suporte rigoroso baseado em evidências. A inclusão formal de programas de prevenção de câncer anal nas diretrizes de cuidado padrão aguardava evidência direta de que o tratamento de HSIL anal reduz o risco de progressão para câncer anal.
Desenho do Estudo
Características Gerais
Ensaio clínico randomizado fase 3, controlado, realizado em 25 centros nos Estados Unidos, aprovado pelos comitês de ética de todos os locais participantes, com um comitê independente de monitoramento de dados e segurança indicado pelo National Cancer Institute.
Triagem e População do Estudo
Foram triados 10.732 PVHIV com idade ≥35 anos através de anuscopia de alta resolução (HRA) com biópsia guiada de lesões visíveis.
Critérios de Inclusão:
- HIV-positivo, idade superior a 35 anos, e HSIL anal assintomática comprovada por biópsia no baseline.
- Os participantes deveriam ter HSIL identificada em pelo menos uma amostra de biópsia.
Critérios de Exclusão:
- História de certos cânceres, incluindo câncer anal, ou detecção de qualquer desses cânceres específicos durante a avaliação de triagem.
Procedimentos de Triagem
Cada voluntário teve amostra coletada por swab anal para citologia (às vezes referido como Papanicolau anal), também para co-teste de HPV, além de exame físico e anuscopia de alta resolução. Durante a HRA, quaisquer lesões suspeitas foram biopsiadas.
Randomização e Estratificação
A randomização dos participantes foi estratificada por centro, nadir de CD4 (≤200 células/mm³ ou >200 células/mm³) e tamanho da lesão no baseline (>50% ou ≤50% do canal anal/região perianal). Os participantes foram randomizados 1:1 para monitoramento ativo ou tratamento usando um desenho de blocos aleatórios permutados.
Intervenções
Braço Tratamento
O tratamento incluiu procedimentos ablativos em consultório, ablação ou excisão sob anestesia, ou administração tópica de 5-fluorouracil ou imiquimod.
A maioria das pessoas no grupo tratamento recebeu eletrocauterização em consultório, um procedimento no qual o calor de uma corrente elétrica é usado para destruir tecido anormal.
Ao longo do estudo, 86% dos participantes receberam um tipo de tratamento, 10% receberam dois tipos e cerca de 2% receberam três ou quatro tipos.
Braço Monitoramento Ativo
Observação sem tratamento, que era o padrão de cuidado na época.
Desfechos
Desfecho Primário
Progressão para câncer anal em uma análise de tempo até o evento.
Critérios de Diagnóstico de Câncer Anal
Um diagnóstico de câncer anal pelo patologista local do centro levava a encaminhamento imediato para tratamento. Um diagnóstico de “suspeito de invasão” ou “não se pode descartar invasão” exigia biópsia repetida. A determinação de se um caso atendia à definição de câncer anal foi feita pelo grupo de Patologia Central do ANCHOR e pelo Comitê de Garantia de Qualidade do protocolo com base em características clínico-patológicas e na definição do protocolo de um caso de câncer qualificado.
Resultados Principais
Eficácia do Tratamento
O estudo foi interrompido precocemente porque foi constatado que o tratamento de HSIL anal foi efetivo – redução de 57% no braço tratamento versus o braço monitoramento – em reduzir a incidência de progressão para câncer anal.
Entre os participantes com HSIL anal comprovada por biópsia, o risco de câncer anal foi significativamente menor com tratamento para HSIL anal do que com monitoramento ativo.
Incidência de Câncer Anal
Durante o seguimento mediano de 26 meses, 30 participantes foram diagnosticados com câncer anal invasivo (9 no grupo tratamento versus 21 no grupo monitoramento).
As taxas de progressão por 100.000 pessoas-ano foram de 173 (IC 95%: 90-332) no grupo tratamento versus 402 (IC 95%: 262-616) no grupo monitoramento.
Essa taxa foi mais alta do que o esperado no braço controle, possivelmente devido ao diagnóstico mais precoce de HSIL, mas também mostra que o tratamento nem sempre foi bem-sucedido.
Estadiamento dos Cânceres
Um terço foi diagnosticado com câncer avançado, mas a maioria foi diagnosticada em estágio inicial. Ninguém morreu de câncer anal neste estudo.
Análise de Fatores de Risco
O tempo até progressão (hazard ratio) foi significativamente associado ao tamanho da lesão (HR 5,26; IC 95%: 2,54-10,87), mas não com o nadir de CD4 (HR: 1,93; IC 95%: 0,88-4,23).
No entanto, o nadir de CD4 <200 células/mm³ estava presente em 70% (21/30) do grupo com progressão versus 50% (2.230/4.416) naqueles sem progressão.
Embora o tabagismo – um fator de risco conhecido para cânceres relacionados ao HPV – não tenha atingido o limiar de significância estatística no ANCHOR, pouco mais de 60% das pessoas que progrediram para câncer anal eram fumantes, comparado a cerca de 30% da população do estudo como um todo.
Segurança e Tolerabilidade
O tratamento foi geralmente seguro e bem tolerado. Sete pessoas no grupo de tratamento imediato e uma no grupo monitoramento apresentaram eventos adversos graves relacionados aos procedimentos de biópsia ou tratamento.
Implicações Clínicas e Recomendações
Padrão de Cuidado
Os dados apoiam o tratamento de HSIL anal como padrão de cuidado para pessoas vivendo com HIV com 35 anos de idade ou mais. Também fornecem suporte para o uso de rastreamento e tratamento de HSIL anal como padrão de cuidado para pessoas vivendo com HIV com 35 anos de idade ou mais. Considerações adicionais devem incluir avaliação do efeito na qualidade de vida e outras medidas de risco-benefício.
Outras Populações de Risco
Os achados poderiam potencialmente levar a recomendações para rastreamento de HSIL em pessoas vivendo com HIV e também mudar o padrão de cuidado para outros grupos com risco aumentado, embora menor, de câncer anal, incluindo homens que fazem sexo com homens HIV-negativos, mulheres que tiveram outros pré-cânceres ou cânceres relacionados ao HPV, e pessoas imunossuprimidas após transplante de órgãos ou outros motivos.
Estas recomendações deveriam ser incorporadas nas diretrizes para PVHIV, e poderiam ser traduzidas para outras populações em risco que não vivem com HIV, como aqueles que recebem enxertos de transplante, bem como mulheres.
Diretrizes de Rastreamento
O CDC está prestes a lançar diretrizes sobre rastreamento de câncer anal usando citologia e HRA. Estas são principalmente limitadas a pessoas com HIV porque é onde a pesquisa tem sido feita. Existem outras diretrizes publicadas recentemente no International Journal of Cancer que adicionam alguns outros grupos de alto risco àqueles que deveriam ser rastreados desta forma. Não está sendo recomendado que todos sejam rastreados desta forma porque o câncer anal é raro.
Limitações e Desafios Identificados
Necessidade de Treinamento
Os autores observaram que os clínicos participantes do estudo eram bem treinados em anuscopia de alta resolução e no tratamento de HSIL. “Nossos resultados podem não ser replicados se a anuscopia de alta resolução e o tratamento forem realizados por clínicos com menos treinamento e suporte clínico”.
Os pesquisadores também descobriram que há espaço para melhoria em como tratamos as lesões anais e uma grande necessidade de novos programas de treinamento médico para abordar o rastreamento e tratamento precoce.
Progressão Apesar do Tratamento
Embora tenha sido demonstrada uma redução estatisticamente significativa no câncer anal devido ao tratamento, não foram prevenidos todos os casos de câncer. Isso aponta para a necessidade de seguimento contínuo de todos que desenvolveram HSIL anal, mesmo se foram tratados, bem como melhorias nos tratamentos utilizados.
Embora a progressão para câncer tenha sido significativamente reduzida pelo tratamento de HSIL no estudo ANCHOR, alguns no braço tratamento ainda progrediram para câncer, e são necessárias melhorias adicionais no tratamento de HSIL anal.
Necessidade de Biomarcadores
Uma alta proporção de PVHIV provavelmente tem HSIL anal, significando que um grande número precisará de encaminhamento para HRA, e mais informações são necessárias para determinar a melhor abordagem ao rastreamento. Como uma proporção tão alta de PVHIV tem HSIL anal, novos biomarcadores são necessários para determinar aqueles que têm maior risco de progressão e que mais necessitam de tratamento imediato.
Desafios de Implementação
A prevalência muito alta de HSIL significa que algoritmos de rastreamento devem priorizar pessoas HIV-positivas com sintomas. Seguindo exame digital, a HRA deveria então ser priorizada para aqueles com protuberâncias. Homens mais velhos com maior duração de infecção e menor nadir de CD4 também são fatores para maior risco.
Biorepositório e Pesquisas Futuras
Foi desenvolvido um biorepositório de amostras de tecido dos participantes do estudo. Essas amostras serão analisadas para ajudar a identificar possíveis biomarcadores para quem deve ser rastreado para HSIL e investigar a biologia por trás de como HSIL progride para câncer anal.
Comparação com Câncer Cervical
Dado as similaridades entre câncer cervical e câncer anal, Palefsky e outros adaptaram métodos para identificar HSIL anal e tratar as lesões anais para prevenir câncer anal. A técnica, chamada anuscopia de alta resolução (HRA), usa um colposcópio combinado com um pequeno anuscópio plástico.
Sabemos que as taxas de câncer cervical reduziram 80% uma vez que os médicos começaram a rastrear e tratar o pré-câncer cervical. A esperança era que o estudo ANCHOR ilustrasse que tratar o pré-câncer anal reduz o risco de câncer anal – e agora demonstrou isso!
Significado Histórico
Esta é a primeira demonstração de que rastreamento e tratamento reduzem o risco de câncer anal e o primeiro ensaio clínico randomizado controlado mostrando que o tratamento de lesões precursoras anais é efetivo em reduzir a progressão para câncer anal, com progressão aproximadamente 60% menor no braço tratamento.
Este estudo representa um marco histórico na prevenção do câncer anal, estabelecendo pela primeira vez com evidências robustas que o rastreamento e tratamento de lesões precursoras podem efetivamente prevenir o desenvolvimento de câncer anal em populações de alto risco.
Dra. Fernanda Kesselring Tso
- Médica assistente do Departamento de Ginecologia da UNIFESP – setor PTGI.
- Docente de Ginecologia da Faculdade Israelita de Ciências em Saúde Albert Einstein.
- Secretária da Comissão Nacional Especializada em PTGI FEBRASGO.
Fonte: Palefsky JM, Holly EA, Korn AP, et al. Treatment of Anal High-Grade Squamous Intraepithelial Lesions to Prevent Anal Cancer. N Engl J Med. 2022 Jun 16;386(24):2273-2282.