MENSAGEM PRINCIPAL: Esse estudo de série de casos explica a questão do carcinoma basocelular (CBC) ocorrer em sítios protegidos do sol, como na região genital. CBCs de sítios protegidos são geneticamente CBCs verdadeiros (drivers em PTCH1/via Hh), justificando terapia-alvo com inibidores de Hedgehog (vismodegibe, sonidegibe) em casos avançados/inoperáveis. O mecanismo mutagênico é distinto do CBC clássico — não relacionado a UV. O comportamento biológico é mais indolente que o CBC convencional da série (que incluía casos metastáticos/agressivos por viés de seleção). Esse achado é interessante porque sugere que, além da via Hedgehog clássica, uma via acessória (Hippo-YAP) pode contribuir especificamente para a patogênese dos CBCs que surgem em áreas genitais/perianais — um mecanismo pouco explorado até então e que pode ajudar a explicar por que esses tumores surgem sem exposição a UV.
Contexto e Justificativa
O CBC é o câncer de pele mais comum, tipicamente causado por dano cumulativo de radiação UV, que ativa a via Hedgehog (Hh) através da inativação do gene PTCH1. Por isso, ocorre predominantemente em cabeça e pescoço. Raramente (<1% dos casos), o CBC surge em áreas protegidas do sol — vulva, região perianal e escroto — onde o papel da radiação UV é implausível e as alterações moleculares nunca haviam sido bem caracterizadas. Além disso, há sobreposição morfológica importante com carcinoma escamoso basaloide, carcinoma tricoblástico e tricoblastoma, tornando o diagnóstico desafiador nesses sítios.
Casuística e Métodos
- 14 casos de CBC em sítios protegidos (7 perianais, 4 vulvares, 3 escrotais), de 2008 a 2023
- 8 casos de CBC convencional (fotoexposto) como grupo comparativo
- Sequenciamento por NGS (OncoPanel — 447 genes relacionados a câncer, incluindo genes da via Hh)
- Critérios diagnósticos histológicos rigorosos: proliferação basaloide atípica, paliçada periférica, fenda de retração (clefting), estroma fibromixoide
Achados Clínicos e Histológicos
- Idade média semelhante entre grupos (~67 anos)
- Padrões arquiteturais variados no grupo sítio-protegido: superficial e nodular (mais frequente, 6 casos), nodular puro, nodular-infiltrativo, e formas mistas com componente micronodular
- Diferenciação escamoide em 4/14 casos
- Comportamento clínico indolente: recorrência em apenas 21% dos casos (todos com margens cirúrgicas positivas), nenhuma recorrência após cirurgia de Mohs, e nenhuma metástase
Achados Moleculares — o Ponto Central do Estudo
- PTCH1 alterado em 93% dos CBCs de sítios protegidos (vs. 100% no CBC convencional) — confirma que são CBCs bona fide
- Assinatura mutacional de UV totalmente ausente nos sítios protegidos (vs. 100% presente no CBC convencional) — evidência forte de que a carcinogênese aqui não depende de UV, e sim de outro mecanismo (possivelmente estresse oxidativo)
- PTPN14 alterado em 36% dos casos de sítio protegido, contra 0% no CBC convencional — achado novo e interessante, sugerindo papel da via Hippo-YAP nesses tumores
- TP53 e NOTCH1 alterados com menor frequência que no CBC convencional
- Um caso (caso 8) não mostrou nenhuma alteração da via Hh detectável, mas manteve morfologia clássica de CBC
Conclusões e Relevância Clínica
- CBCs de sítios protegidos são geneticamente CBCs verdadeiros (drivers em PTCH1/via Hh), justificando terapia-alvo com inibidores de Hedgehog (vismodegibe, sonidegibe) em casos avançados/inoperáveis.
- O mecanismo mutagênico é distinto do CBC clássico — não relacionado a UV.
- Comportamento biológico é mais indolente que o CBC convencional da série (que incluía casos metastáticos/agressivos por viés de seleção).
- Reforça que o diagnóstico de CBC não deve ser descartado pela localização atípica (vulva, região perianal, escroto), mesmo sendo raro nesses sítios.
Explicação das Vias Moleculares
Via Hedgehog (Hh)
É uma via de sinalização celular fundamental no desenvolvimento embrionário (padronização de tecidos, formação de membros, tubo neural) e que, na vida adulta, permanece envolvida na manutenção e reparo de tecidos, incluindo folículos pilosos e pele.
Como funciona normalmente:
- O receptor PTCH1 (Patched-1) fica na membrana celular e, em condições basais, inibe o receptor SMO (Smoothened)
- Quando o ligante Hedgehog (Sonic Hedgehog, por exemplo) se liga a PTCH1, essa inibição é retirada, e SMO fica livre para ativar fatores de transcrição da família GLI, que entram no núcleo e ligam genes-alvo proliferativos
Por que importa no CBC:
- Na maioria dos CBCs (>90%), há mutações que inativam PTCH1 (perda de função) — sem PTCH1 funcional para “segurar o freio”, a via fica constitutivamente ativada, mesmo sem o ligante presente
- Isso gera proliferação celular descontrolada, típica dos queratinócitos basaloides do CBC
- É por isso que os inibidores de SMO (vismodegibe e sonidegibe) são eficazes no tratamento do CBC avançado: eles “reconstituem” o freio bloqueando SMO diretamente, mesmo com PTCH1 mutado
No artigo, o achado central é que essa mesma via está ativada nos CBCs de vulva/região perianal — só que por mecanismo diferente (não induzido por UV), o que sustenta a classificação diagnóstica e a resposta terapêutica esperada aos inibidores de Hedgehog.
Via Hippo-YAP
É uma via de controle de tamanho de órgão e proliferação celular, funcionando essencialmente como um “supressor tumoral” que impede o crescimento celular excessivo.
Como funciona normalmente:
- Uma cascata de quinases (MST1/2 → LATS1/2) fica ativa e fosforila a proteína YAP (Yes-Associated Protein)
- YAP fosforilada fica retida no citoplasma e é degradada — inativa
- Quando a via Hippo está “desligada” (ex.: por perda de reguladores negativos), YAP não é fosforilada, migra para o núcleo e ativa genes de proliferação e sobrevivência celular — comportando-se como oncoproteína.
Papel do PTPN14:
- PTPN14 é um regulador negativo de YAP — ou seja, ele ajuda a manter YAP inativa/fora do núcleo
- Quando PTPN14 sofre mutação de perda de função (como visto em 36% dos casos de CBC de sítio protegido no estudo), YAP fica “liberada” para atuar no núcleo, promovendo proliferação celular de forma adicional à via Hedgehog
No contexto do artigo, esse achado é interessante porque sugere que, além da via Hedgehog clássica, uma via acessória (Hippo-YAP) pode contribuir especificamente para a patogênese dos CBCs que surgem em áreas genitais/perianais — um mecanismo pouco explorado até então e que pode ajudar a explicar por que esses tumores surgem sem exposição a UV.
Dra. Nicole Cunegatti
- Médica ginecologista. Formada em Ginecologia e Obstetrícia pelo Hospital Fêmina, em Porto Alegre/RS, um dos principais centros de referência em saúde da mulher do Sul do Brasil.
- Atualmente, realiza especialização em Patologia do Trato Genital Inferior (PTGI) na Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), instituição reconhecida nacionalmente pela excelência em assistência, ensino e pesquisa.
Fonte:
- Draper E, Li YY, Mahadevan NR, Laga AC, Hanna J, Russell-Goldman E. Clinicopathologic and Molecular Characterization of Basal Cell
- Carcinoma Arising at Sun-protected Sites. Am J Surg Pathol. 2025;49(4):328–335.
